RESUMO
Introducción: Las anomalías del ritmo circadiano en el transcurso del TB ha motivado la búsqueda de anomalías en los genes CLOCK asociados a la génesis de ritmos circadianos que podrían estar involucrados en este aspecto de la compleja patología del TB. A pesar de ingentes búsquedas, no se han registrado hallazgos significativos en estudios de asociación amplia de genoma (GWAS/genome-wide association studies). Hay por lo menos 3 razones para explicar estos resultados negativos. En primer lugar el hecho de que los rasgos genéticos de patologías complejas, como es el caso del TB, son habitualmente poligénicos. En segundo término, la organización del reloj/es circadiano/s es bastante más compleja de lo que habitualmente se está dispuesto a admitir; y en tercer lugar, el riesgo genético para TB podría ser compartido entre varias patologías diferentes. Objetivos. Investigar la posibilidad de una asociación entre anomalías en las agrupaciones genéticas responsables de la generación de ritmos circadianos y TB, para lo cual se analizaron las redes constitutivas de los genes CLOCK en por lo menos tres niveles: 1) los genes CLOCK centrales, 2) los genes moduladores de genes CLOCK centrales y 3) los genes controlados por los genes CLOCK centrales. Método: Mediante el uso de método de asociación amplia de genoma con umbrales permisivos se intentó establecer asociaciones significativas entre genes CLOCK y TB comparados con genes control, ademas de incluir asociaciones significativas entre genes CLOCK y TB comparados con genes control, además de incluir asociaciones con otras enfermedades que comparten rasgos clínicos y/o genéticos con el TB, como la Depresión Mayor (DM), Esquizofrenia (E), Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH). Luego de establecer estas asociaciones se compararon los resultados con un conjunto de genes sensibles al litio (Li) y otro grupo sensible a valproato (VPO). Las asociaciones entre TEB y respuesta al litio y/o valproato ...
Introduction. Circadian rythm abnormalities during bipolar disoder has prompetd the search for alterations in CLOCK genes responible for generating circadian rythms, which could be envolved with this complex issue of biipolar disorder. In spite of urgent search, no sinificative results ave been reached in genome wide association scales studies (GWAS). At least three rehaznos could account for this fact: first, genetic traits of complex pathology are usually poligenic, second circadian clock organization is far more complex than usually admitted, and third bipolar disorder genetic risk could be shared with other different diseases. Goals. Search for the possibiity of an association between genetic assemblies anormalies responsible for circadian clock rhythm generation and bipolar disorder. Whith that objective, CLOCK genes networks were analyzed n at least three levels: 1) central CLOCK genes, 2) central CLOCK genes modulators and 3) central CLOCK controlled genes. Method. Using GWAS with permissive tresholds and control comparison, a significative association between CLOCK genes and bipolar disorder was searched, including involvement with other diseases that share common (ADHD). After establishing these associations, results were compared for Lithium and valproate sensitive genes associations. Associations between bipolar disorder, CLOCK genes, lithium and valproate sensitive genes were enriched through comparisons with rhythmic, weakly rhythmic and arrhythmic genes. Results. Significative enrichments were found between CLOCK central genes, bipolar disorder and lithium and valproate sensitive genes, not incluiding CLOCK genes modulators. Associations between bipolar disorder, lithium and valproate sensitive genes and rhythmic genes also were significative, excluding weakly rhythmic and arrhythmic genes. GWAS analysis with flexible tresholds made possible the regognition of association between central CLOCK genes and bipolar disorder, identifying candidate ..